医学审校:Joseph D. Mancias博士(Joseph D. Mancias, MD, PhD)
胰腺癌(pancreatic cancer)细胞运行着一个令人体各部位都“嫉妒”的回收系统,然而唯一的受益者却只是胰腺癌细胞本身。
人体中所有的细胞都会对矿物质和营养物质进行回收,将它们从储存中取出、分解,以备重新使用。然而在癌细胞里,这个被称为“自噬(autophagy)”的过程却被极端加速。
科学家们意欲探索这种过度活跃的原因:胰腺癌细胞从中获得了什么?它们到底从中“吃掉”什么?如果这种加速的回收是一种生存机制,那么我们可否用精准医学攻克其中的弱点?
在《癌症—发现》期刊(Cancer Discovery)发布的一项研究中,丹娜—法伯癌症研究所和其他医学同仁发现:胰腺癌细胞利用一种特殊的自噬模式,即铁的利用及再次利用来维持生长和生存。此外,他们还找到一种将铁运输至胰腺癌细胞回收机制的蛋白质,这也为新疗法提供了一个诱人的靶点。
综上,这些研究发现为抑制胰腺癌的靶向疗法发展提供了令人鼓舞的证据。胰腺癌也是美国第三大致死癌症。
研究人员首先从胰腺癌细胞在其自噬体(autophagosomes)中含有的物质入手。自噬体呈球形结构,其作用是存储细胞用过的和损坏的部分,并将它们运送到溶酶体(lysosome),从而被分解。正如回收站一样,研究人员在自噬体中发现了诸多杂乱无章的物品,但其中一个名为NCOA4的蛋白质引人注目,此前,无论是在正常细胞或癌细胞中,研究人员都未曾在自噬体中发现这种蛋白质。
“铁”证如山
胰腺癌细胞中NCOA4蛋白质的存在为癌细胞忙于自噬时的活动提供了线索:NCOA4与储存铁的铁蛋白(ferritin)结合,而后者将NCOA4运送到溶酶体。因此,铁蛋白释放铁负荷,以供胰腺癌细胞使用。
“分解铁蛋白以释放铁的过程被称为铁自噬(ferritinophagy),这是很常见的,在所有细胞中存在。”丹娜—法伯癌症研究所的Joseph Mancias博士(Joseph Mancias, MD, PhD)指出,他也是这项研究的资深作者。“我们在胰腺细胞自噬体重发现NCOA4,这帮助我们进一步研究它是否帮助胰腺癌细胞依赖自噬的问题。我们了解到,胰腺癌细胞需要高浓度的铁和自噬,而NCOA4是否能为这些现象之间的联系牵线搭桥?”
正如检察官提起公诉一样,研究人员对NCOA4整理了一份档案,对它参与铁自噬展开调查。
研究人员从公开的胰腺肿瘤数据库切入,发现NCOA4基因比正常胰腺组织中的基因更为活跃。从博德研究所癌症依赖图谱(Broad Institute Cancer Dependency Map)中,研究人员发现关闭NCOA4基因通常能够减缓癌细胞的生长,在胰腺癌中尤甚。该图谱包含了数百种癌细胞系的遗传弱点,是不可多得的宝贵资料库。
Mancias博士团队在自己的实验中重现了上述发现,或剔除或降低NCOA4在胰腺癌细胞系中的活性,并观察到癌细胞生长减缓的现象。Mancias博士表示:“减缓的原因在于癌细胞中缺乏可用的铁。当我们向细胞的培养基中加入铁时,癌细胞的生长就有所加快。”
然后,研究人员探究了这样一个议题:与实验室环境相比,胰腺癌是否在更接近与它原生的环境中呈现出相同的行为。在模拟人类患病的小鼠实验中,胰腺癌通常在小鼠出生后的8-10周内出现。当然研究人员关闭了动物体内的NCOA4基因时,它们仍患上胰腺癌,但癌症出现的时间在生命的后期,且总体上生存更长。因此,该基因对胰腺癌的发病和发展有重要意义。
当研究人员从根本上扭转了实验时,针对NCOA4的案例就此封存。经过基因改造的小鼠,在易患肿瘤的细胞中过量产生NCOA4,胰腺癌细胞的生长急剧加速,以至于小鼠在1-2周大的时候就出现肿瘤。
亟待解决的问题
上述发现解决了一个问题,然而又引发另外一个问题。NCOA4在降解铁蛋白中起到关键作用,它将铁释放到细胞中。那么,胰腺癌细胞用铁做什么呢?
为探索这一问题,研究人员对依赖于NCOA4生长的胰腺癌细胞取出,并使NCOA4失活。随后,他们对含有活性NCOA4的胰腺癌细胞中的蛋白质和失活的NCOA4细胞系中的蛋白质进行核查,以分别出存在何种类型的蛋白质,并测量其丰度。
在失活的NCOA4细胞中,研究人员发现需要铁才能发挥功能的蛋白质大幅减少。在这些蛋白质中,含铁的大量蛋白质与硫结合,被称为铁硫簇(iron-sulfur cluster)。这些蛋白质对线粒体(mitochondria)发挥作用至关重要,而线粒体生产细胞所需的大量能量。
Mancias博士指出:“胰腺癌的生长十分倚赖线粒体。我们的发现对NCOA4协助降解铁蛋白、释放帖、与硫形成铁硫簇、硫被纳入生长细胞产生能量所需的蛋白质中有重要意义,这搭建了一条路径。因此,我们建议阻断这条生长链,即用靶向药物封锁NCOA4,剔除胰腺癌细胞能量并减缓其生长。”
上述所有试验均有设计胰腺癌生长的细胞或动物模型。像患者那般,在已有的胰腺肿瘤细胞中封锁NCOA4,能否作为有效的治疗方法?
为验证该想法,Mancias博士和同仁们在小鼠模型中置入了特制的胰腺癌细胞。这些癌细胞携带一种特殊机制,即一旦它们在动物模型中生长,NCOA4基因就被关闭,这是一种生物遥控器。当研究人员下达了基因失活的指令时,肿瘤的生长有所延缓。
这项试验的结果建议,以NCOA4为靶点或可做作为胰腺癌的新疗法,但很大程度上,不能以它作为单独的靶点进行有效的治疗。
在《癌症—发现》中刊登的第二篇文章中,丹娜—法伯研究人员作为共同作者提出了一项具有前景的组合疗法。该研究解释了KRAS抑制剂与以铁自噬为靶点的药物结合阻断胰腺癌细胞生长的机制。目前,Mancias博士和同仁们正对此展开研究。
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