作者： Rob Levy
2018年，来自上海的Youling Sun确诊了急性髓系白血病（AML），他随即给住在美国波士顿的儿子Conghao打电话寻求建议。儿子的回答毫不含糊：马上波士顿治疗。
今天，已经退休Sun先生十分感念儿子的建议，一方面是初始治疗让他的病情得到缓解，另一方面是复发时，丹娜—法伯癌症研究所的新药临床试验让他在两年多以来得到康复。
该药物名为revumenib，以会导致KMT2A基因异常的白血病发展的menin蛋白质为靶点。Sun先生用药成功的故事让丹娜—法伯团队备受鼓舞，学科带头人Scott Armstrong博士（Scott Armstrong, MD, PhD）带领了开发revumenib药物的关键性基础研究。
76岁时，Sun先生在一次常规血检中查出异样，后确诊急性髓系白血病。最初，他在贝斯-以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）就诊，接下来的三年进入缓解期。2021年，疾病复发时，Sun先生被转诊到丹娜—法伯癌症研究所Jacqueline Garcia博士（Jacqueline Garcia, MD）处，Garcia博士擅长治疗成年急性白血病。
“一旦急性髓系白血病复发，对于79岁的人而言是没有标准疗法的。”Garcia博士解释道。她告诉Sun先生revumenib的临床试验，这是一种28天为一个周期持续服用的药物。
Sun先生回忆道：“Garcia博士跟我解释说，我将服用临床试验的一个药品，还跟我解释它在人体内的作用机制。”当被问到revumenib疗效如何时，Sun先生掩盖不住的笑意和竖起的大拇指说明了一切。
他说：“通常来讲，我感觉还不错。有一些疲惫感， 但这也可能是我年纪大了的缘故。”康复后，他和太太在过去的几年里多次重返上海，探望亲朋好友，享受沪上美食。
Garcia博士和Sun先生一样，也revumenib在他治疗中的良好反应印象深刻。她表示：“我从Sun先生那里了解到这种药物的威力，因为他是早期临床试验的参与者。仅凭这项单药治疗，Sun先生在过去的两年里就获得了完全的缓解，目前也没有可检测出的疾病。他本人和这项新药疗法都是不可思议的。他的治疗经历正是1期临床试验药物展现安全性和高效能的印证，而这离不开丹娜—法伯团队深耕的基础研究。”
一个错误归档的基因
以revumenib为代表的Menin抑制剂是过去的20多年里学界对急性髓系白血病的基础研究成果，而menin蛋白质致病的原因之一是基因重排。当KMT2A基因剪切到基因组的错误部分时，就会出现问题，此前学界称之为混合谱系白血病（mixed-lineage leukemia, MLL）。KMT2A和周围的基因会产生一种拼凑在一起的 “融合” 基因，预示着细胞出现问题。
Armstrong博士指出：“我的实验室一直深耕以KMT2A为典型的基因重排是如何演化成白血病的。随着时间的推移，我们越来越清楚地了解到，menin蛋白对KMT2A重排产生地蛋白质功能至关重要。”
这一发现使得学界聚焦于menin蛋白质，作为新药的靶点。Armstrong博士实验室和Syndax制药一起，发现了对menin呈活性的小分子。2019年的一项研究表明，名为VTP50469的小分子可以在动物模型中根除KMT2A重排的白血病。Syndax制药对该分子进行调整，开发了新药revumenib，Armstrong博士在实验室条件下验证了该药物的有效性。
近期，Armstrong博士和纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering）的同仁们带领了一项新研究，将menin作为药物靶点时，科学家们发现了癌症致命弱点的机制。
Armstrong博士解释道：“我们一直在研究白血病有可能对Revumenib产生耐药性的机制。尽管大部分KMT2A重排的急性髓系白血病对Menin抑制剂敏感，但有些白血病会形成Menin突变的逃逸机制。这些突变发生了改变，阻碍了诸如Revumenib这样的药物分子与其结合。”
尽管这会给开发让癌症难以逃逸的新药造成困难，但这也表明学界的研究方向是正确的。“当癌症使出浑身解数、生成一个组织药物分子与其结合的突变时，这就意味着该分子之于癌症的存亡十分重要。”Armstrong博士评论道。
随着这项工作的深入，Sun先生和家人正在充分利用revumenib药物提供的时光。他说道：“丹娜—法伯的医护团队以及美国的医疗系统都是十分优秀的。”
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