双特异性抗体如何治疗癌症?

很多以抗体为基础的药物已经成为癌症治疗的中流砥柱。抗体是一种人工蛋白质,附着到名为抗原的分子靶点上。当抗体与癌细胞上的抗原结合时,它会对癌细胞发起攻击,或驱使免疫系统让癌细胞自毁。 

在抗体药技术中,一个相对新的突破是双特异性抗体(bispecific antibodies),学界正在快马加鞭地对它展开研究,加快临床试验的投入。如今,美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了一个双特异性抗体药,用于治疗急性成淋巴细胞白血病(ALL)。此外,这种药物在其他白血病非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)和多发性骨髓瘤(multiple myeloma)的早期临床试验中表现强劲。 

双特异性抗体的作用机制 

双特异性抗体可以同时附着在两个不同细胞上的两个不同靶点,而现在大量应用于免疫治疗immunotherapy)中的抗体药物只能锁定单个细胞上的单一抗原。 

例如,有些抗体药物封锁一种名为PD-L1的蛋白质,而PD-L1隶属于癌症关闭免疫反应的系统。以PD-L1为靶点的抗体松动了刹车,因此以T细胞为主要构成部分的免疫系统能够对癌症发起攻击。 

双特异性抗体同时封锁两个分子,释放抗体药物的威力,为新疗法开辟新途径。 

例如,名为双特异性T细胞衔接子抗体(简称BiTes)可以同时附着到一个T细胞和一个肿瘤细胞上。这种近距离赋予了T细胞直接攻击并杀死肿瘤细胞的能力。 

一般来说,名为树突细胞(dendritic cell)的特异性细胞将抗原(微生物或癌细胞的一部分“呈现”给T细胞后,T细胞才能对抗原发起攻击。双特异性抗原则是跳过这一步,直接将肿瘤细胞和T细胞连接在一起。

丹娜—法伯癌症研究所白血病科主任Daniel DeAngelo博士(Daniel DeAngelo, MD, PhD)指出:“在双特异性抗体的保驾护航下,我们可以让T细胞参与进来,这些T细胞衔接子使患者的免疫细胞瞄准复发的癌细胞,其优势是我们可以随时给药,随时停止。 

名为贝林妥欧单抗(blinatumomab)的双特异性抗体药已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗成人及儿童急性成淋巴细胞白血病(ALL)。贝林妥欧单抗的一部分与B-淋巴细胞上的抗原结合,另一部分与T细胞上的CD3抗原结合。该药物可治疗首次或二次完全缓解、或复发性/难治性的B细胞急性成淋巴细胞白血病患者 

双特异性抗体最新研究 

学界正在对双特异性抗体药物治疗其他病种展开研究、测试,包括:非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、实体肿瘤(如:小细胞肺癌和胶质母细胞瘤)。 

2020年年底,美国血液学会举办年会,与会研究人员表示,双特异性抗体在治疗难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-cell NHL)患者中取得了令人振奋的成果,缓解率极高。 

“在用双特异性抗体治疗淋巴瘤方面,目前是令人鼓舞的阶段。丹娜—法伯淋巴瘤科医师、临床科研人员Jennifer Crombie博士(Jennifer Crombie, MD)表示。目前,丹娜—法伯的研究人员在多个临床试验中研究双特异性抗体治疗非霍奇金淋巴瘤。对复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者而言,目前有两个双特异性抗体临床试验:IgM-2323odronextamab ,其它临床试验还在开发中。对高风险滤泡性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者而言,还有一种将双特异性抗体mosunetuzumab和化疗结合的临床试验,作为初始治疗。 

若获得批准,双特异性抗体可作为免疫治疗中的一种现成治疗形成,这与自体CAR T细胞疗法的免疫治疗策略不同,后者在治疗某些晚期血癌方面有着卓越的成绩,其原理是在实验室中对患者的免疫细胞进行取样、基因改造,再注射回患者身体内,从而发现、杀死癌细胞。对每位患者而言,这个过程必须是个体化的;然而,双特异性抗体药物无需对患者自身的免疫细胞进行改造,医生可直接开具。 

丹娜—法伯多发性骨髓瘤科Multiple Myeloma Program)临床主任Jacob Laubach博士(Jacob Laubach, MD)参与了双特异性抗体新药Cevostamab的开发,以复发性和难治性多发性骨髓瘤患者体内的FcRH5/CD3为靶点。在2020年美国血液学会年会中报告的数据显示此前多次接受治疗的患者有着高缓解率 

Laubach博士指出:“Cevostamab在晚期癌症患者中的活性水平令人印象深刻,也验证了FcRH5在该疾病中作为靶点的可行性。 

判断其他双特异性抗体药物治疗复发性骨髓瘤的临床试验也呈现了高水平的抗肿瘤活性。 

Paul Richardson博士(Paul Richardson, MD)指出:“双特异性抗体是一个令人振奋且潜力很大的研究领域。但重要的是,我们并不是仅用双特异性抗体一种药物,在多发性骨髓瘤领域中,我们需要CAR T细胞和双特异性抗体一起展开研究。

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