丹娜—法伯科学家在细胞疗法领域再创新高
Robert Levy著
距科学家首次用显微镜观察肿瘤组织已经有130余年。但他们很难想象，自己在显微镜下的观察为今后开发强有力的癌症疗法奠定了基础。
肿瘤与“协调”二字可谓是风马牛不相及。前者包含了数以百万计的癌细胞，这些癌细胞与它们的天敌——免疫系统细胞共存。在理想条件下，这种近距离的对抗应是免疫系统占上风，因为它进过数亿年的进化，具备了检测和摧毁癌细胞的功能。然而，癌细胞也经历了数亿年的进化，演化出具有侵袭性且能与免疫系统攻击对抗的机制：通过伪装成正常细胞，癌细胞将免疫细胞转化为促进肿瘤生长的待激致癌剂（promotors），并用一系列其它的方式妨碍或欺骗免疫系统雷达。
为攻克癌症难关，科学家们以免疫细胞本身为切入点，开发出一种新型疗法：细胞疗法（cell therapy），其更为正式的名称为免疫效应细胞疗法（IEC therapy）。该疗法利用基因工程和其它技术，使免疫细胞在识别、监测和摧毁恶性细胞方面的能力更新换代。
在免疫效应细胞疗法中，首当其冲的应为CAR T细胞疗法（全称嵌合抗原受体细胞疗法），它将患者自身的免疫系统T细胞与一个受体结合，后附着到肿瘤细胞上并发起免疫攻击。此外，细胞疗法还有诸多其它分支：自然杀伤细胞（NK cells）、工程T细胞受体疗法（TCR therapy）和肿瘤过滤性淋巴细胞（TILs），皆为改善自然遗留下来的免疫反应的疗法。
就细胞疗法而言，我们很难对其发展的速度言过其实。丹娜—法伯作为检测和开发诸多细胞疗法的领军机构，早在2015年，我们就开设了首个试验性CAR T细胞疗法的临床试验。在2021年早些时候，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了5项商业性CAR T细胞疗法，作为成年浸润性B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤患者、儿童和青年B细胞淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病（ALL）以及滤泡性淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的标准疗法。
上述疗法固然令人印象深刻，但细胞疗法的发展必将深入，其背后的研究矩阵中包含了CAR T和其它细胞疗法用于多种癌症病种的治疗，细化到每一个阶段的演化——从最初在建模中测试的实验室研究到施用于患者的终极临床试验。丹娜—法伯的研究人员参与到了研究的每一个环节中，例如：我们的化学生物学家开辟了开发工程细胞开发的新方法；丹娜—法伯康奈尔和欧莱利家族细胞操作核心实验室（Connell and O’Reilly Families Cell Manipulation Core Facility (CMCF)）制作的CAR T细胞被投入到临床试验中；以及临床科学家们带领新疗法的临床试验。自2021年伊始，丹娜—法伯癌症研究所就已经开展了20项CAR T细胞疗法、两项自然杀伤细胞疗法、两项工程T细胞手提疗法和两项过滤性肿瘤疗法的临床试验。
“从基础科学和临床研究两方面来看，免疫效应细胞疗法是诸多疗法中的焦点。”丹娜—法伯免疫效应细胞项目的技术主任Sarah Nikiforow博士（Sarah Nikiforow, MD, PhD）指出。“就免疫细胞疗法彰显的效应和我们在这一领域取得的成果而言，我们还处于探测该疗法潜能的早期阶段。”
细胞疗法为癌症治疗带来新的选择
细胞疗法往往被描述成癌症治疗的 “第五支柱” ，其它四项为手术、放射疗法、化疗和靶向疗法。然而，细胞疗法可堪为更具根本性的进步。在过去的百余年里，人工介入（以手术、放射或药物为手段）一直是癌症治疗的先驱，暨医生引入外界的药剂或手段，直接攻击癌细胞。这是人类与癌症之间的较量，并无其他中介。在细胞疗法中，免疫系统则统领千军万马，科学和技术起辅助作用。免疫系统在抗癌方面具有千年的经验，新疗法对人类的才智有加勉作用。
CAR T细胞疗法首先在血液癌症患者的治疗中取得佳绩。在临床试验中，它让80%以上的B细胞急性淋巴细胞白血病的患者和约50%的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者达到早期缓解，在接受该疗法前，其它疗法对这些患者均已失效。
诸如上述强劲的表现，在国际上引起轰动，科学家们摩拳擦掌，对细胞疗法的效能展开了深入研究，如：将它引入其它癌症病种的治疗中、提高效能，甚至是开发多种版本，以取得预先制作而非逐一为每位患者进行个体化生产的效果。如今，该领域激发了学界和业界的创新精神，他们将细胞疗法视为一项新的殿堂级技术，纷纷对其效能和潜力展开测试。
在丹娜—法伯，针对淋巴瘤患者的CAR T细胞疗法临床试验也在如火如荼地开展。我们的临床试验以治疗的淋巴瘤病种和测试的细胞疗法为区分，不同的CAR T细胞疗法或以癌细胞上不用的蛋白质为靶点展开攻击。有些临床试验以CAR T细胞疗法单个疗法为主，也有与其它疗法结合的试验。还有一些疗法以淋巴瘤的罕见病种为靶点，抑或是以更为常见的病种为攻克重点。试验的人群有针对成年患者的，也有其他针对儿童和青年患者的临床试验。
“丹娜—法伯作为研究所，我们对这一领域的发展方向持积极乐观态度。”丹娜—法伯免疫效应细胞项目医学主任Caron Jacobson博士（Caron Jacobson, MD, MMSc）指出，该项目大力支持研究所开展的免疫效应细胞疗法临床试验。“CAR T细胞和其它免疫效应细胞疗法的临床试验潜能无限，它让其它疗法失败的患者受益匪浅。若我们能为这类患者提供参与临床试验的机会，我们惠及的不只是患者，还使得该疗法的领域有所突破。”
随着丹娜—法伯免疫效应细胞试验的数量激增，参与实验人员的规模也有所扩大。
“一个标准的临床试验或要求患者每周三周来医院做一次血液检查。相反的，一个参与免疫效应细胞疗法实验的患者或许会住院2-3周，还需要对生命体征、症状和其它信息的持续监测。”Jacobson博士解释道，“这些步骤要求我们为患者提供高水平的统筹、质量管控和病例管理工作。”
迄今为止，CAR T细胞疗法被证实在血液癌症中的疗效强于实体肿瘤，这包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤，其背后的原因纷繁复杂。实体肿瘤排斥 “不速之客”：他们具有毒性且抑制免疫的内里阻止T细胞进入或停留过长。然而B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病细胞均携带一个单一蛋白质标记，该标记可作为CAR T细胞的靶点，相反的，实体肿瘤携带多种不同的标记。尽管如此，研究人员最近还是开发出了CAR T细胞的新形式，特别针对实体肿瘤展开治疗。在丹娜—法伯，我们开展了若干针对实体肿瘤的CAR T细胞疗法试验，包括：肺癌、乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、胃肠道癌症等等。
上述每一项疗法均从丹娜—法伯学者利用CAR T细胞治疗血液恶性肿瘤的经验中取经。Jacobson博士领导的免疫效应细胞项目确保了相关技术和经验的互通有无。
Jacobson博士表示：“丹娜—法伯每一个实体肿瘤疾病中心都指派了一位代表来参与我们的免疫效应细胞项目。他们建言献策，提出想要研究和开创的试验，我们则提供人力支持，包括临床科研协调员和科研护士。此外，我们还有接受过细胞疗法的医生与实体肿瘤医生紧密合作，共同管理这些实验中的患者。”
正因丹娜—法伯是基础科学家和临床试验带头人的大本营，这些试验起到的作用远不止检测一项新细胞疗法的安全性和有效性。Jacobson博士强调：“我们之所以能从每一位患者身上学到新事物，是因为我们能够从他们那里收集血液、骨髓和肿瘤的样本，从基因和免疫层面研究这些样本，从而了解到这些疗法作用的机制，以及为什么有时候疗法效果不如预期和改善的方法。”