作者： Rob Levy
BCL2抑制剂是一类药物，通过改变细胞内关键蛋白质之间的相互作用，促使癌细胞死亡。这些创新药物在很大程度上由丹娜-法伯的研究人员进行临床开发，并已被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗成人急性髓细胞白血病（AML）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。研究人员也对它们展开临床试验，用于治疗包括弥漫性大B细胞淋巴瘤和被膜细胞淋巴瘤在内的一系列癌症。
BCL2抑制剂如何作用？
正如其名称所示，BCL2抑制剂通过靶向一类称为BCL2的蛋白质家族来发挥作用，这类蛋白质在某些类型的癌细胞中特别丰富。BCL2家族的成员捕获并抑制“促凋亡”蛋白质，否则这些蛋白质会促使癌细胞自我毁灭。BCL2抑制剂导致这些促凋亡蛋白质被释放，从而使自我毁灭的过程得以进行。
在2016年，维诺替克（venetoclax ）获得了FDA批准作为标准治疗的首个BCL2抑制剂。它与化疗或其他药物联合使用，用于治疗AML和CLL。其他BCL2家族抑制剂目前正在开发中或正在临床试验中进行测试。
在丹娜-法伯，研究人员正在进行一系列涉及BCL2抑制剂的研究。他们正在领导针对特定癌症类型的患者的药物临床试验，致力于确定哪些患者最有可能从这些药物中受益，并解决耐药问题，即药物随着时间的推移失去功效。
临床试验
正在积极展开的试验：
- 一项针对复发或耐药Waldenström巨球蛋白血症患者的BCL2抑制剂BGB-11417安全性和有效性的试验
一项在既往接受华氏巨球蛋白血症治疗的患者中评估维奈托克和靶向药物 pirtobrutinib 的试验- 一项在标准化疗中添加Venetoclax治疗患有Richter转化CLL患者的试验
一项针对患有新病症的年轻 AML 患者在标准强化化疗（“7+3”）中添加维奈托克的试验。- 一项在患有急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的老年患者中进行低剂量化疗 (mini-hyperCVD) 中添加维奈托克的试验。
计划中的试验：
- 计划对 BCL2 抑制剂 navitoclax 和靶向药物曲美替尼 (Trametinib) 在携带 KRAS 或 NRAS 基因突变的实体瘤患者中进行安全性和活性试验
新型 BCL2 抑制剂 lisaftoclax (APG-2575) 与靶向药物 acalabrutinib 联合治疗复发/难治性 CLL 的试验一项全球随机 3 期试验，比较 Venetoclax 与 obinutuzumab 或 acalabrutinib 联合作为 CLL 的初始治疗。
丹娜-法伯研究人员最近进行的其他BCL2研究
由Jun Qi博士领导的丹娜-法伯研究人员发现了B细胞淋巴瘤（如被膜细胞淋巴瘤和双击淋巴瘤）对维诺替克耐药的一种方式。除了获得新的基因突变外，淋巴瘤细胞DNA的某些区域还可以变得不活跃或过活跃，使细胞能够规避维诺替克的影响并存活下来。这些发现表明，将维诺替克与靶向参与基因活动的蛋白质的药物结合起来，可以防止维诺替克耐药。
最近，Matthew Davids博士和Charles Herbaux博士揭示了维诺替克耐药的另一种机制，这一发现提示了一种逆转耐药的方法。在检查了通常对维诺替克耐药的弥漫性大B细胞淋巴瘤的细胞系后，他们发现了BCL2蛋白家族中几个成员的“超磷酸化”模式。磷酸化是一个过程，化学团簇（称为磷酸基团）被附加到蛋白质上，增加或减少蛋白质的活性。极端或“超”磷酸化可能使这些变化变得极端。在CLL患者样本中，他们还发现了维诺替克耐药细胞中BCL2蛋白的大量磷酸化。当他们在维诺替克耐药的细胞中测试了一种去除BCL2蛋白磷酸基团的药物fingolimod时，细胞再次变得对维诺替克敏感。
Davids和Charles Herbaux博士还指出，维诺替克与靶向细胞信号通路JAK/STAT的药物结合可能对患有一种罕见疾病称为T细胞原始淋巴细胞白血病的患者有效。当研究人员发现白血病细胞不仅依赖于BCL-2来维持其生存，而且还依赖于第二个蛋白质时，从而得出了这一发现。
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